Университет ведёт свою историю с 1919 года: днём открытия медицинского факультета Самарского университета назначили 1 января 1919 года. В 1927 году из-за больших материальных трудностей факультет закрыли — за девять лет он выпустил 724 врача.
Уже в 1930 году, когда остро не хватало квалифицированных врачей, открыли Средне-Волжский краевой медицинский институт — Самара тогда была центром Средне-Волжского края. В 1934 году институт стал Самарским, а в 1935-м, когда город переименовали, — Куйбышевским.
В апреле 1939 года институт реорганизовали в Куйбышевскую военно-медицинскую академию РККА. До октября 1942 года она сделала шесть выпусков и подготовила 1793 военных врача. Затем академию расформировали, а медицинский институт воссоздали. Учёбу перестроили под задачи военного времени: за годы войны институт выпустил 432 врача, и большинство из них ушли на фронт. Статус университета вуз получил в 1993 году.
Административный корпус университета стоит на углу Чапаевской и Ленинградской. Это не советская постройка, а пятиэтажный доходный дом 1913 года. По данным ГТРК «Самара», его построили по проекту архитектора Филарета Засухина, и почти сразу здесь открылась частная женская гимназия. Позже в здании размещались разные организации, а в годы войны его отдали медикам — здесь работал эвакогоспиталь № 5334.
Фасад решён в духе эклектики: закруглённый эркер, балконы с ажурными решётками, сложный растительный орнамент, арка проезда. Дом — объект культурного наследия регионального значения, под охрану его взяли ещё в 1987 году.
Минздрав России называет СамГМУ одним из ведущих медицинских вузов страны. В университете четыре собственных научно-исследовательских института и Институт инновационного развития, созданный в 2014 году. Здесь разработали систему хирургической навигации AUTOPLAN, которая применяется более чем в 20 нейрохирургических отделениях страны, а в лаборатории роботизированных технологий в нейрохирургии создают первую в России роботизированную интегрированную операционную.
Каждый год в университете учатся около 7 тысяч студентов, ординаторов и аспирантов, а на конец 2025 года среди студентов было 1450 иностранцев. За век с лишним из его стен вышли десятки тысяч врачей.
